疫苗将无效？未来将诞生大量长牛的超强赛道，对抗“新毒王”只需3个月！
近日，新冠病毒变异株B.1.1.529汹涌来袭，市场担心该变异株会引发新一轮疫情，导致全球股市暴跌。
屋漏偏逢连夜雨。被寄予厚望的新冠口服特效药Molnupiravir却大失所望，默沙东近日宣布其降低住院率或死亡率从原先的约50%下降至约30%。
幸运的是，在新冠疫情中大放异彩的mRNA疫苗，仍在继续发挥着它的技术优势，并传来了利好消息。
11月27日，花旗分析师AndrewBaum称，辉瑞制药可以在100天内根据基因序列生产出一种针对新变异毒株的新冠疫苗，并在头12个月内生产出40亿剂。这一点得到了辉瑞首席执行官AlbertBourla的证实。
辉瑞发言人表示，如果出现对疫苗能够“免疫逃逸”的新变种，辉瑞和BioNTech预计能在大约100天内开发并生产出专门针对此类变种的疫苗，具体时间有待监管部门批准。这一利好消息，也让辉瑞周五（11月26日）股价一度大涨约8%。
前不久，mRNA疫苗遗憾落选了2021年诺贝尔奖，但它却凭借应用前景更好、市场潜力更大，以及颠覆性的技术优势，有望颠覆传统疫苗的市场格局。
一、mRNA疫苗有望颠覆传统疫苗的市场格局
过去，疫苗的发展曾经历了三代技术更迭：第一代的减毒疫苗、灭活疫苗；第二代的亚单位疫苗、重组基因疫苗；第三代的重组病毒载体疫苗、核酸疫苗（又称基因疫苗），包括DNA疫苗和mRNA疫苗。
由于第三代疫苗在研发速度、产业化、以及疫苗的免疫原性上优势明显，应用前景更好，因而成为重点研发方向。
虽然自1961年发现mRNA（信使核糖核酸）之后的很长一段时间里，mRNA技术研发进展缓慢，但近年来随着mRNA体外合成与递送技术的不断成熟，mRNA疫苗得以快速发展。
尤其是新冠疫情的爆发，凭借着能从“根”上治疗疾病的颠覆性技术优势，以及生产和贮存便利的产业化优势，mRNA疫苗在疫情中大放异彩。
区别于传统疫苗，mRNA疫苗不仅研发耗时短（4-7年）、研发成本低（≤2亿美元）、给药量级低，而且安全性好、有效性高，因此经常被应用在传染性疾病领域。
除此以外，由于mRNA疫苗在特殊的免疫机制方面，拥有表位广谱性等优势，能够表达几乎所有蛋白质，因此也被应用在肿瘤疫苗、蛋白替代疗法、再生医学疗法和细胞疗法等多个领域。
例如，德国BioNTech（百欧恩泰）、美国Moderna（莫德纳）、德国CureVac等全球三大mRNA疫苗巨头都布局了mRNA肿瘤疫苗，近日美国FDA还授予BioNTech的mRNA癌症疫苗BNT111快速通道资格（FTD）；基于mRNA的蛋白替代疗法，目前也被应用在遗传性代谢疾病的研发。
二、mRNA新冠疫苗市场格局
新冠疫情的爆发，无疑将疫苗的研发推向了新的高潮。新冠疫苗的技术路线，涵盖了灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗等五大类。
根据WHO的统计数据显示，截至2021年7月30日，全球共有18款mRNA新冠疫苗在临床试验阶段，目前已有BNT162b2、mRNA-1273两款mRNA新冠疫苗获批上市。
BioNTech和美国辉瑞联合研发的BNT162b2，于2020年12月2日获英国药监局紧急使用临时授权。今年8月23日，美国FDA批准BNT162b2（商品名为COMIRNATY）生物制品许可证申请（BLA），这也是全球首个正式获批的拥有完整三期数据的新冠疫苗。而另一款由Moderna研发的mRNA-1273，于2020年12月19日在美国获批上市。
新药研发也存在失败的风险。例如，全球三大mRNA疫苗巨头之一的CureVac研发的新冠疫苗CVnCoV研究结果就不如人意。CVnCoV在关键2b/3期国际临床研究试验中结果显示，对所有严重程度、不同年龄段的新冠肺炎提供保护方面有效性仅为48%，最终被迫停止研发。
不过，这并不影响mRNA疫苗比第一、二代疫苗有着更大的优势。
根据中银证券研报显示，III期临床数据显示mRNA疫苗对新冠病毒的保护率高达94%以上，国药传统灭活疫苗的保护率虽远远高于WHO和FDA建议标准的50%，但仍与mRNA疫苗差距明显。同时，mRNA疫苗对65岁及以上的老年群体的保护作用也非常可观：BNT162b2对64岁以上群体的保护率为94.7%，仅比16-64岁群体数据低0.4%。Moderna的mRNA1273对64岁以上人群的保护率为86.4%，甚至高于灭活疫苗的整体保护率。
在优异临床数据的支持下，mRNA新冠疫苗全球销量大增。
据财报显示，辉瑞/BioNtech的BNT162b2保持快速增长，今年前三季度销售额高达242.77亿美元，预计全年销售360亿美元。同时，根据华尔街日报公布数据显示，截至2021年10月11日，辉瑞-BioNTech生产的BNT162b2mRNA疫苗以35亿剂的销量高居全球第一，且领先第二名10亿剂！
另外，11月19日，美国FDA批准BNT162b2作为用于所有18岁及以上的成年人在完成FDA授权的新冠疫苗基础免疫（完成新冠mRNA疫苗基础免疫至少6个月，完成新冠腺病毒载体疫苗基础免疫至少2个月）后的加强针。
值得一提的是，目前BNT162b2已在全球约150个国家和地区获批使用，而在中国大陆及港澳台地区权益为复星医药独家所有。截至11月19日，复必泰（BNT162b2）在港澳台地区已累计接种超1240万剂。同时，目前作为第三针加强针已在港澳地区施打。
而Moderna的mRNA-1273受产能制约，今年前三季度销售额也达到107亿美元，预计全年销售150-180亿美元。
正是基于mRNA疫苗巨大的市场前景，罗氏、赛诺菲、强生、默克等全球制药巨头也在深度布局mRNA疫苗管线。
例如，2016年9月，罗氏旗下Genentech（基因泰克）斥资3.1亿美元与BioNTech达成合作，共同开发、生产和商业化基于信使RNA的个性化肿瘤疫苗。目前双方共同开发的RO7198457/BNT122，均已启动一线治疗黑色素瘤以及辅助治疗结直肠癌的Ⅱ期临床试验。
近日，百度宣布与赛诺菲达成合作，赛诺菲将利用百度自主研发的mRNA序列设计优化算法LinearDesign平台，优化mRNA疫苗和药物的设计研发，用于新冠肺炎等人类疾病的治疗与预防。
三、国内药企加速驶入mRNA疫苗赛道
随着近年来国内创新技术的不断提高，自然在mRNA疫苗方面也不甘落后于跨国制药巨头的步伐。
目前，国内在研的mRNA新冠疫苗包括：艾博生物和沃森生物联合研发的ARCoV，已经处于临床III期；艾美疫苗通过收购丽凡达生物，获得处于临床Ⅰ期的mRNA新冠疫苗（LVRNA009）；斯微生物也有一款mRNA新冠疫苗处于临床Ⅰ期阶段。
1、艾博生物/沃森生物
艾博生物是专注于mRNA药物研发的创新药公司。沃森生物则专注于人用疫苗产品的研发，拥有13价肺炎球菌多糖结合疫苗（2020年销售额达16.58亿元）、二价HPV疫苗（预计2022年获批上市）等重磅产品。
2020年5月13日，沃森生物与艾博生物就共同开展mRNA新冠疫苗ARCoV的临床前研究、临床研究并实施商业化生产达成合作。按照协议约定，在ARCoV获批上市后，沃森生物累计支付艾博生物的研发及临床里程碑费用共计为8000万元。
此次双方联手，可以说是优势互补。艾博生物在mRNA疫苗分子设计、mRNA化学修饰以及核酸药物靶向递送制剂方面拥有国内领先的核心技术；而沃森生物在疫苗注册、临床研究、产业化和市场营销方面拥有丰富的经验和核心能力。
双方合作以来，ARCoV研发进展顺利。截至目前，ARCoV已经启动作为加强针的IIIb期临床试验，距离上市仅一步之遥，同时墨西哥、印度尼西亚和尼泊尔的海外研发也处于III期临床试验。
商业化方面。今年7月，艾博生物宣布建成了中国首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地，预计年产能将达到4000万剂。10月份，金斯瑞蓬勃生物与艾博生物、沃森生物就mRNA疫苗项目（“ABO-028M”）的BLA申报及商业化生产达成合作。
2、艾美疫苗/丽凡达生物
今年9月再次向港交所主板递交上市申请的艾美疫苗，是中国大型疫苗全产业链集团，拥有8款针对6个疾病领域已上市疫苗产品，以及针对13个疾病领域的23种在研疫苗。目前，艾美疫苗正在开发灭活病毒、重组腺病毒载体和重组蛋白等不同技术路线的新冠疫苗。
同时，为了布局mRNA疫苗，艾美疫苗5月31日完成收购丽凡达生物，对其控股50.1546%。丽凡达生物早在2017年便投入mRNA产品研发，拥有自主mRNA生产和药物递送技术平台，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。目前，由丽凡达生物研发的新冠mRNA疫苗（LVRNA009）正处于临床Ⅰ期阶段。
3、斯微生物/西藏药业
斯微生物成立于2016年，一直专注于mRNA药物的研究和开发，基于其mRNA合成平台和LPP纳米递送平台，已经同步开展了多个管线的开发，治疗领域包括肿瘤免疫、传染病预防、mRNA诱导干细胞等。
2020年6月，西藏药业曾宣布将分阶段向斯微生物投资3.51亿元，获得新冠疫苗、结合疫苗及流感疫苗的全球独家开发、生产、使用及商业化授权。但很可惜，由于mRNA疫苗产品上市周期较长及各方面原因，西藏药业在今年8月变更了合作方式：放弃mRNA新冠疫苗的全球独家权利，将已支付给斯微生物的7000万元将转换成对其持有3.35%的股权，同时前期斥资1.26亿元购买的生产厂房也将用于出租或转让。
除此以外，国内还有不少药企在加速布局mRNA疫苗管线。例如，康希诺生物与加拿大PNI公司合作开发基于mRNA脂质纳米颗粒技术的疫苗；智飞生物以自有资金3500万元认购深信生物10.189%股权，布局第三代mRNA疫苗技术平台。
值得一提的是，成立于2019年、被戏称为“一女四嫁”的mRNA企业嘉晨西海，凭借自有的自复制mRNA核心平台技术（可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域），分别与欧林生物（mRNA新冠疫苗）、天境生物（抗肿瘤抗体药物）、君实生物（传染病、肿瘤免疫治疗和罕见病的酶代偿治疗方向）、康泰生物（mRNA人用传染病疫苗）四家上市公司达成合作。
结语：总结来看，新冠疫情无疑让mRNA疫苗的应用和研发变得更加成熟，未来或许有望颠覆传统疫苗的市场格局。
尽管当前国内mRNA疫苗仍基本处于空白状态，但“任重而道远”。随着近年来国内创新技术的不断提高，国内药企目前也正在加速驶入mRNA疫苗赛道，成长前景仍值得期待。
